《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）近日发表的慢性阻塞性肺病（COPD）10年回顾文章指出，慢性阻塞性肺病研究界在过去十年里取得了实质性进展。在COPD急性加重期的预防、生物评估和精准治疗方面实现了最重要的范式转变。识别二维码或点击文末“阅读原文”，阅读研究原文。 

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）研究界在过去十年里取得了实质性进展。在COPD急性加重期的预防、生物评估和精准治疗方面实现了最重要的范式转变（paradigm shifts）。COPD患者发病和死亡的主要原因是病情加重。[1] COPD临床医生现在不再认为这些事件不可避免，而是有有效的治疗方法进行预防。探究COPD治疗途径（Informing the Pathway of COPD Treatment，IMPACT）和阻塞性肺病三联疗法的有效性和安全性（Efficacy and Safety of Triple Therapy in Obstructive Lung Disease，ETHOS）研究发现，一些治疗方法可以减少急性加重的频次并降低全因死亡率。在发病和死亡风险最高的COPD患者中，使用吸入性皮质类固醇（inhaled corticosteroids，ICS）和最大限度支气管扩张的治疗方法可以挽救其生命。

一项简单的测试，即血液嗜酸性粒细胞计数，就可以预测哪些患者最有可能从ICS治疗中获益。血液嗜酸粒细胞计数越高，从这种治疗中获益越多。这一观点最初是通过重新分析既往随机对照试验的数据而提出的[2]，后来迅速得到近期的随机对照试验（如IMPACT和ETHOS研究）的支持，从而使得国际COPD指南发生了明显变化，主张使用血液嗜酸粒细胞计数来指导何时开展ICS治疗。

不幸的是，尽管接受了最佳的预防性治疗，但COPD患者仍会出现急性加重的情况。COPD临床医生开始意识到，COPD加重是一个集合体，它们虽然在临床上相似，但在生物学上有区别。接受和理解这种异质性推动了重要进展。评估未接受任何治疗的COPD急性加重期患者的痰液样本这一关键工作表明，至少存在三个明确导致急性加重的生物集群。[3] 1987年Anthonisen及其同事首次提出的感染性和非感染性急性加重的分类已经过时了。

精准医学也在逐步将重点转移到急性加重的管理上。简单的血液检查可以帮助区分和指导COPD急性加重的精准治疗。血液C反应蛋白作为一种有效的工具，可以用来安全地识别那些可以从抗生素治疗的初级[4]和二级[5]照护中获益的病人。相似地，在医院[6]和初级保健[7]的环境中，通过急性加重时的低血液嗜酸细胞计数，就可以安全地识别出不需要全身皮质类激素的患者，且不会作用于恢复不良的风险。

COPD患者的另一个重要且可治疗的问题是心脏合并症。一些观察性研究表明，适当地使用β受体阻滞剂治疗COPD患者可以降低其发病率和死亡率。然而，一项研究表明，对于没有使用β受体阻滞剂临床指征的患者来说，接受β受体阻滞剂的患者和接受安慰剂的患者首次出现COPD急性加重的时间相似；此外，接受β受体阻滞剂的患者住院的情况更常见。[8] 这项重要的阴性试验进一步证明了在照护COPD患者时进行个性化治疗的必要性。

COPD研究界也开始对COPD的起因有了更清晰的认识。1977年Fletcher和Peto提出了关于COPD发展的主流假说，假定每个人的肺功能都会在成年早期达到正常水平。推测由吸烟导致的肺功能加速下降可以预测COPD的发病。Lange及其同事[9]通过三个大型人口队列表明，肺功能加速下降并不是导致COPD的唯一路径。尽管有害的吸入性物质，特别是烟草，在COPD的发展中起着一定作用，但对于许多患者来说，在最终导致COPD的肺功能下降之前，其成人期肺功能往往低于平均水平。

塔斯马尼亚纵向健康研究（Tasmanian Longitudinal Health Study）对一个出生队列进行了半个世纪的跟踪调查，以确定有些人是否注定会患上COPD。[10]纵向肺功能轨迹分为几种模式：最终被诊断为COPD的患者在出生时肺功能正常，并迅速恶化；出生时肺功能下降，并迅速恶化；或者出生时肺功能低于平均水平，并以正常（与年龄相关）速度恶化。[10] 一般来说，上述所有亚组的患者都会以相似的方式接受诊断和治疗。然而，并非所有肺功能低于平均水平的儿童都会发展成COPD。大约3-4%的少数人，出生时肺功能较差，到20岁时肺功能与同龄人相似，然后表现出正常的、与年龄相关的下降。[10] 预防COPD的下一步将源于对少数未发展成COPD的儿童的深入理解，以及对COPD的遗传学、炎症、传染性、社会和环境风险因素的进一步认识。

柳叶刀慢性阻塞性肺病重大报告（The Lancet Commission on COPD）[1]认为针对COPD的看法需要重大改变。研究人员已经在着手应对这一挑战（见下方示例）。研究者正在努力杜绝各地的吸烟现象，其中不丹和新西兰处于领先地位。在中低收入国家正在进行重要的工作，以更好地了解COPD，特别是在从未吸烟的人群中。研究人员也在接受一个事实，即COPD是一种常见的疾病。患者、专业机构和行业合作伙伴正在组建大型网络和注册中心，以标准化照护和数据收集，并在之后进行基于注册中心的试验。群组试验将表明普遍实施当前最佳方法的价值。正在进行的针对COPD急性加重患者的试验评估了新的生物标志物指导疗法，并系统地评估心脏风险。

未来关于COPD的研究示例

终结烟草

• 国际烟草控制（International Tobacco Control，ITC）项目

• 终结烟草卓越研究中心（Centre of Research Excellence on Achieving the Tobacco Endgame）

中低收入国家的COPD研究

• 中国COPD表型和内型调查（NCT04853225）。

• 小剂量茶碱治疗生物质相关COPD的有效性（NCT03984188）

COPD队列、登记和网络

• CATALINA研究（NCT05008081）

• COPD患者动力研究网络（COPD PPRN；NCT02803242）。

• 日本慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD）的病因学（NCT03957577）

评价COPD标准化管理的试验

• 针对可改变的高危COPD患者的质量改进计划的实用评估（PREVAIL；NCT05306743）。

评价急性加重精准评估和治疗的试验

• 用Benralizumab治疗急性加重（ABRA研究；NCT04098718）。

• COPD加重后的结构化心脏评估和治疗（SCATECOPD；ISRCTN26935612）。

• 嗜酸性粒细胞驱动的皮质治疗，适用于因COPD急性加重而住院的患者（eo-Drive；NCT04234360）。

最终，处于稳定期和急性加重期的COPD患者应该接受精准的风险分析、标准化的评估和生物学指导的治疗，并在未来十年内成为常态。END

*中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。

题图Copyright © 2023 Shestock/Getty Images

参考文献：

Sanjay Ramakrishnan

I have received salary support from the National Institute for Health and Care Research through a grant to my institution, and speaker honoraria from AstraZeneca, all outside of the submitted work.  I am working on a clinical trial partly funded by AstraZeneca, through an unrestricted grant to my institution.

References

1.Stolz D Mkorombindo T Schumann DM et al.

Towards the elimination of chronic obstructive pulmonary disease: a Lancet Commission.

Lancet. 2022; 400: 921-972

2.Bafadhel M Peterson S De Blas MA et al.

Predictors of exacerbation risk and response to budesonide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a post-hoc analysis of three randomised trials.

Lancet Respir Med. 2018; 6: 117-126

3.Bafadhel M McKenna S Terry S et al.

Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers.

Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 662-671

4.Butler CC Gillespie D White P et al.

C-reactive protein testing to guide antibiotic prescribing for COPD exacerbations.

N Engl J Med. 2019; 381: 111-120

5.Prins HJ Duijkers R van der Valk P et al.

CRP-guided antibiotic treatment in acute exacerbations of COPD in hospital admissions.

Eur Respir J. 2019; 531802014

6.Sivapalan P Lapperre TS Janner J et al.

Eosinophil-guided corticosteroid therapy in patients admitted to hospital with COPD exacerbation (CORTICO-COP): a multicentre, randomised, controlled, open-label, non-inferiority trial.

Lancet Respir Med. 2019; 7: 699-709

7.Ramakrishnan S Jeffers H Langford-Wiley B et al.

Point of care blood eosinophil guided oral prednisolone for COPD exacerbations: a multi-centre double blind randomised controlled trial (The STARR2 trial).

Eur Respir J. 2022; 604728

8.Dransfield MT Voelker H Bhatt SP et al.

Metoprolol for the prevention of acute exacerbations of COPD.

N Engl J Med. 2019; 381: 2304-2314

9.Lange P Celli B Agustí A et al.

Lung-function trajectories leading to chronic obstructive pulmonary disease.

N Engl J Med. 2015; 373: 111-122

10.Dharmage SC Bui DS Walters EH et al.

Lifetime spirometry patterns of obstruction and restriction, and their risk factors and outcomes: a prospective cohort study.

Lancet Respir Med. 2023; 11: 273-282